Testes sanguíneos para a doença de Alzheimer - o que fazer com o Santo Graal
Joshua D. Grill, PhD - Instituto de Distúrbios Neurológicos e Deficiências de Memória, Universidade da Califórnia, Irvine
Tradução espontânea do editorial da revista JAMA Neurology publicado em 1.12.2025
Blood Tests for Alzheimer Disease - What to Do With the Holy Grail
https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2842198
Neste número da revista JAMA Neurology,
Malek-Ahmadi e colegas1 apresentam uma meta-análise de 17 estudos,
realizados nos últimos 5 anos, sobre a capacidade de a proteína tau 217
fosforilada no plasma (p-tau217) distinguir grupos de indivíduos sem
comprometimento cognitivo que apresentam resultados positivos nos biomarcadores
tradicionais da doença de Alzheimer (DA) daqueles que apresentam
resultados negativos. Os autores concluem que a p-tau217 no plasma é uma
ferramenta poderosa para diferenciar esses grupos, com efeitos e áreas
consistentes, considerando a curva operacional característica do recetor.
No passado,
os testes de biomarcadores sanguíneos (BBM - Blood-Based Biomarkers)
eram o Santo Graal para os investigadores da DA e doenças relacionadas, mas
agora são uma realidade. Embora não substituam uma avaliação cuidadosa, eles
aumentarão o acesso a diagnósticos confiáveis para indivíduos com
comprometimento cognitivo, vão reduzir o tempo para o início de novas terapias
para alguns e facilitar para muitos outros a transição de uma jornada
diagnóstica frequentemente ambígua para uma fase de gestão proativa da doença.
Os BBM para a DA são os mais recentes de uma série de notáveis progressos na
área, impulsionados por investimentos consistentes em investigação nos Estados
Unidos e outros governos. Esses investimentos resultaram em
técnicas de imagem molecular clinicamente disponíveis para visualizar placas amiloides
e complexos neurofibrilares, análises rigorosas de proteínas do líquido
cefalorraquidiano (LCR) para a patologia da doença, BBM recém-aprovados,
programas abrangentes de orientação para o tratamento da demência, um primeiro
tratamento para sintomas comportamentais e em terapias lecanemab e donanemab
orientadas para a DA sintomática precoce. A quantidade e a velocidade do
progresso são impressionantes e, desde que os investimentos em investigação
sejam mantidos, prenunciam melhorias contínuas na qualidade dos cuidados
disponíveis para idosos com comprometimento cognitivo.
Mas com o
rápido progresso vem a necessidade de planos de aplicação bem concebidos, de esforços
contínuos para observar os impactos no mundo real e os riscos de uso indevido.
O p-tau217 plasmático será uma bênção para o tratamento de indivíduos com
comprometimento cognitivo; o uso em indivíduos sem comprometimento cognitivo (a
população na meta-análise) é mais complexo. Persistem preocupações sobre a apresentação
de diagnósticos ideais, sobre os requisitos e encargos do sistema de saúde,
sobre proteções legais inadequadas e, ainda, sobre o estigma da DA.2
Dadas estas preocupações, dois grupos de especialistas mundiais3,4
recomendaram recentemente que não se realizem testes de biomarcadores em
populações sem deficiências até que estejam disponíveis tratamentos baseados em
provas que retardem os sintomas.
Os dados
apresentados por Malek-Ahmadi et al 1 são, no entanto,
convincentes de que, uma vez que estejam disponíveis tratamentos altamente
eficazes, o p-tau217 plasmático provavelmente desempenhará um papel central
nesta nova prática clínica. Ainda assim, é importante destacar alguns factos
importantes.
Mesmo os
padrões de referência para comparação utilizados nos estudos analisados por
Malek-Ahmadi et al,1 a tomografia por emissão de positrões
(PET) e o LCR, têm limitações e ressalvas. As leituras visuais e quantitativas
da PET amiloide podem entrar em conflito,5 os exames positivos com
distribuição atípica do sinal podem ser erroneamente rotulados como
quantitativamente negativos, uma atrofia cerebral e dificuldades técnicas com
tubos, assim como a produção, transporte e administração do marcador podem
resultar em variação ou erro.6 Os estudos analisados testaram contra
o estado amiloide positivo, mas o p-tau217 não é específico para a amiloide
cerebral. Parece fornecer informações sobre placas amiloides e complexos
neurofibrilares, como evidenciado pelo facto de que o tratamento com terapia de
anticorpos monoclonais, resulta em reduções robustas na PET amiloide que não
são completamente captadas por alterações paralelas do p-tau217.7
Os estudos
incluídos descrevem diferenças ao nível do grupo. Efeitos de grande magnitude
para demonstrar diferenças entre grupos não são equivalentes à precisão
diagnóstica necessária para recomendar um teste para uso clínico. Entre os
doentes com comprometimento cognitivo, até 20% dos resultados do teste p-tau217
são «indeterminados», levando a propostas para um sistema-2 de biomarcadores
para esses doentes.8 Não se sabe qual a proporção de resultados que
serão indeterminados numa população sem comprometimento cognitivo e se esse
sistema de biomarcadores seria necessário para garantir a identificação de
todos os elegíveis para tratamento. O que se sabe é que uma prevalência geral
mais baixa trará taxas mais elevadas de falsos positivos e ao risco de rotular
incorretamente os idosos como portadores de DA. Uma eventual prática clínica
que inclua o teste BBM em idosos sem comprometimento cognitivo também
provavelmente será afetada por fatores externos, como é atualmente o caso do
uso clínico do BBM na avaliação de indivíduos com comprometimento cognitivo. A
disponibilidade de ensaios e plataformas, bem como as decisões de cobertura das
seguradoras, podem resultar em alguns doentes serem testados com opções que não
são as ideais.8,9 As preocupações com as taxas de falsos positivos
serão particularmente importantes se os testes utilizados tiverem menor
precisão ou maior confusão por comorbidades, em comparação com o ambiente
controlado da investigação.9
Determinar os
limiares ideais para o p-tau217 para rastrear idosos que necessitam de cuidados
continua a ser uma área fundamental de investigação. A carga de complexos
neurofibrilares é amplamente considerada como estando mais intimamente
associada ao declínio cognitivo, e indivíduos sem comprometimento cognitivo e
níveis elevados de amiloide cerebral e algum tau neocortical apresentam o maior
risco de progressão a curto prazo para comprometimento cognitivo objetivo.10
Em alternativa, os níveis subliminares de amiloide podem prever um eventual
declínio cognitivo.11 Em última análise, pode ser necessária uma
calculadora de risco que incorpore BBM e informações clínicas e demográficas
adicionais, como é usual noutras áreas da medicina.12
Por fim, os
rápidos avanços tecnológicos levaram à proliferação de empresas que
comercializam testes de biomarcadores diretamente ao consumidor (DTC)
para DA. Os testes DTC de biomarcadores contornam a avaliação clínica
especializada que deveria ser o primeiro passo para qualquer idoso com apreensões
cognitivas.13 Há uma escassez de dados de segurança para a
divulgação dos resultados dos biomarcadores a idosos sem deficiências, na
ausência de consentimento, educação e aconselhamento adequados. Embora algumas
empresas DTC ofereçam consultas com um médico para analisar os resultados,
poucas parecem oferecer educação ou aconselhamento antes do teste. Esse
aconselhamento faz com que, pelo menos, algumas pessoas optem por não
prosseguir com o teste14; igualmente importantes são a preparação
psicológica para os resultados, a educação sobre os riscos médico-legais e as
ações para prevenir os piores cenários.
Em vez disso,
os sites das empresas enfatizam a facilidade dos testes e a oportunidade
de saber sobre uma DA 10 a 20 anos antes do início da demência. Alguns sites
das empresas referem-se ao acompanhamento de um médico, mas a maioria não. As
ofertas de algumas empresas incluem não apenas os resultados do p-tau217 no
plasma, mas também testes da cadeia leve do neurofilamento e da proteína ácida
fibrilar glial, para os quais há menos dados disponíveis e menos convincentes.
Os sites que oferecem os testes variam na linguagem de marketing
e na precisão com que descrevem o estado atual da ciência. Muitas vezes, são
opacos sobre os testes específicos utilizados e, geralmente, não divulgam os
limites em que se baseia a atribuição dos resultados. Alguns também vendem
tratamentos, inclusive por meio de serviços de assinatura, que carecem de
comprovação, para a redução do risco de DA ou o atraso no início dos sintomas.
Alguns afirmam que estas abordagens são «validadas» e enfatizam que o risco de
DA pode ser reduzido em até 60% ou que 1 em cada 2 casos de demência pode ser
prevenido. Os esforços para atrair indivíduos para os testes sob o pretexto de
intervenções preventivas eficazes amplificam as preocupações sobre a falta de
transparência, particularmente no que diz respeito à definição de limites.
Os médicos
provavelmente verão um influxo de doentes adultos mais velhos, sem
deficiências, levando os resultados dos testes DTC BBM à consulta, perguntando
sobre interpretação, prognóstico e oportunidades de tratamento. Isso pode
sobrecarregar os especialistas disponíveis, atrasar o acesso ao diagnóstico e
tratamento para doentes com deficiências e colocar muitos clínicos não
especialistas em posições difíceis para as quais não têm formação.8
A
crescente indústria de BBM precisa de regulamentação. Os consumidores
precisam de proteção contra testes de baixa qualidade, terapias não comprovadas
e os riscos que acompanham o rótulo de DA.
Esta área tem
um enorme potencial, mas necessita de um plano sólido para a introdução eficaz
e responsável dos BBM como ferramenta de rastreio em indivíduos sem deficiência
cognitiva.15 É provável que isso comece com especialistas e, em
seguida, passe necessariamente para os cuidados primários, a fim de lidar com o
número crescente de indivíduos afetados por condições relacionadas com a idade
que causam demência.8 Será necessário um investimento contínuo em
investigação para sustentar o ritmo atual de progresso na cruzada para lidar
com a saúde pública da DA e doenças relacionadas. Vários marcos importantes
estão claramente a chegar e serão essenciais para a implementação ética de
novas e poderosas ferramentas. <
