Intensive Care Med (2014) 40:496–503
Investigação médica em emergência nos Estados-membros
da União Europeia: tensões entre teoria e prática
Erwin J.
O. Kompanje Andrew I. R. Maas, David K.
Menon, Jozef Kesecioglu
da União Europeia: tensões entre teoria e prática
Introdução
Está atualmente em apreciação pelo Parlamento
e pelo Conselho Europeu uma proposta de regulamento (NT:
Ver versão oficial em português do regulamento AQUI) da Comissão Europeia que substituirá o determinado pela
Diretiva 2001/20/EC [1]: “Este
regulamento deve estabelecer regras claras sobre o consentimento informado em
situações de emergência”.
Não obstante esta louvável intenção, há
dúvidas sobre a clareza das regras, se a investigação diariamente praticada nas
unidades de cuidados intensivos europeias cumpre os requisitos indicados e se,
na verdade, tal cumprimento é globalmente possível.
Segundo a Agência Europeia do Ambiente/União
Europeia, todos os anos são registados cerca de 4400 ensaios clínicos. Destes,
aproximadamente 60% são patrocinados pela indústria farmacêutica e cerca de 24%
são multinacionais, realizando-se em, pelo menos, dois Estados-membros. Os
ensaios clínicos, de acordo com a definição da Diretiva 2001/20/EC do
Parlamento e do Conselho Europeu de 4 de abril de 2001, são investigações de
medicamentos em humanos quando estes medicamentos são usados fora da prática
clínica normal e seguem um protocolo de investigação [1]. O objetivo da
Diretiva 2001/20/EC sobre ensaios clínicos era simplificar e harmonizar a
realização de ensaios clínicos e procurava criar um clima que estimulasse a
investigação clínica nos Estados-membros europeus. Esta diretiva permitiu
melhorias importantes em termos de segurança e validade ética dos ensaios
clínicos, e de credibilidade dos seus dados, na UE. Contudo, a diretiva é um
dos itens mais duramente criticados das regras da UE no campo farmacêutico,
designadamente quanto à investigação em doentes incapazes [2–13]. A
incapacidade mental é uma caraterística inerente à investigação em situações de
emergência, frequente em doentes agudos admitidos em unidades de cuidados
intensivos. As disposições da Diretiva 2001/20/EC parecem mais ter perturbado a
realização de ensaios clínicos na Europa do que facilitado. De facto, podia
argumentar-se que a diretiva teve um impacto negativo significativo no desenvolvimento
de novas terapias muito necessárias para situações de risco de vida, como
lesões cerebrais traumáticas, paragem cardíaca e acidentes vasculares
cerebrais. Neste contexto, a iniciativa da Comissão Europeia de rever a
diretiva representou uma importante oportunidade. Em julho de 2012, a Comissão
Europeia apresentou ao Parlamento e ao Conselho uma proposta de regulamento
sobre os ensaios clínicos de medicamentos para uso humano, revogando a Diretiva
2011/20/EC. Neste artigo, pretendemos resumir a legislação europeia e nacional
existente para debater as tensões entre teoria e prática e para refletir sobre
a situação que se seguirá à aprovação da proposta de novo regulamento europeu.
O Consentimento na Diretiva 2001/20/EC
De acordo com o Artigo 3(2)a da Carta dos Direitos Fundamentais da União Europeia, qualquer intervenção no campo da medicina e da biologia só pode ser feita após consentimento livre e informado da pessoa em causa. O Artigo 4 da Diretiva 2001/20/EC estabelece: “No caso de pessoas incapazes de dar o seu consentimento… o consentimento escrito dos represente legal do doente, dado em cooperação com o médico assistente, é necessário antes da participação em qualquer ensaio clínico.” As regras sobre a proteção de sujeitos e sobre o consentimento livre e informado foram debatidas exaustivamente no processo legislativo conducente à Diretiva 2001/20/EC. O objetivo desta formulação foi proporcionar uma proteção adicional aos sujeitos incapazes. É aparentemente provável que a população destinatária fosse a dos doentes psiquiátricos. Na prática, a redação teve consequências indesejáveis na investigação em emergência. A obrigação de, especificamente, obter consentimento escrito do representante legal do doente tem impedido muita investigação em contexto de emergência [4, 15, 16]. Além disso, o uso das palavras “representante legal” criou problemas. Em alguns países tem sido interpretado como obrigando a uma decisão em tribunal sobre quem é o representante legal, enquanto noutros países se aceita o consentimento de procurador mandatado. De um ponto de vista prático, muitos estudos viram substituída nos seus protocolos a terminologia representante legal por representante legalmente aceitável, assim incluindo também os procuradores. Havia a preocupação de que as restrições da redação pudessem acabar com a investigação em situações de risco de vida e, na verdade, permanecem problemas sérios em alguns Estados-membros.
Investigação
em emergência e investigação sobre o uso de medicamentos em doentes incapazes
As situações de emergência referem-se a casos
em que o doente está numa condição médica súbita de risco de vida devida a
doença séria e aguda. Lesão cerebral traumática grave, formas graves de acidente
vascular cerebral (como hemorragia subaracnoideia, hemorragia intracerebral,
enfarte do tronco cerebral), enfarte do miocárdio com paragem circulatória e
outras emergências cardíacas e choque sético grave são tudo situações que
necessitam de intervenções médicas imediatas enquadradas em intervalos de
tempos curtos [14]. O baixo
nível de consciência devido à doença, a depressão da consciência provocada por
medicações essenciais (por exemplo, uso de sedativos para facilitar a
ventilação mecânica em lesões cerebrais traumáticas ou sépsis), e/ou a ausência
de um representante legal imediatamente disponível tornam impossível obter
consentimento informado de uma pessoa ou do seu representante antes da
intervenção. As questões éticas específicas relativas à avaliação de agentes
farmacêuticos em situações de emergência prendem-se com o caráter da emergência
da investigação, a estreita janela terapêutica, a incapacidade dos doentes em
consentir antes da intervenção, e uma relação risco-benefício baseada na noção
de que pode ser aceitável haver efeitos laterais adversos significativos face à
gravidade da situação aguda. Estes aspetos divergentes exigem competência específica
e as diferentes maneiras como as diretivas europeias foram transcritas para as
legislações nacionais têm resultado numa grande diversidade das abordagens e
decisões assumidas pelas comissões de ética para a investigação nos vários Estados-membros. As comissões de ética têm de analisar e aprovar os protocolos
de investigação clínica. Como as legislações diferem nos Estados-membros, as
comissões nacionais têm diferentes métodos e diferentes tipos de protocolos
para analisar.
Consentimento
para investigação sobre o uso de medicamentos em doentes incapazes e em situações
de emergência
Têm sido adotadas várias soluções na
concretização dos requisitos relativos ao consentimento informado: os
representantes legais (procuradores) podem consentir antes da entrada na
investigação, ou o consentimento do doente e/ou do procurador pode ser adiado
por algum tempo, ou o consentimento pode mesmo ser dispensado. Um médico
independente pode dar o seu consentimento para o recrutamento num ensaio, ou o
consentimento do doente/procurador pode ser presumido. O quadro 1 (NT:
Ver Quadro
1 no artigo original mas, sobre Portugal, ter em
consideração que a legislação aí citada foi revogada. O decreto-lei n.º 97/94
foi revogado pela Lei n.º 47/2004. Esta última foi revogada pela recentíssima
Lei n.º 21/2014, de 16 de abril. No que se refere à participação em
investigação de pessoas incapazes de decidir vigora agora o artigo 8.º desta
lei que diz: Participantes
maiores incapazes de prestar consentimento informado 1 — Sem
prejuízo do disposto no artigo 6.º, quando um participante maior não estiver em
condições de prestar o consentimento informado, a realização do estudo clínico
depende dos requisitos referidos nos números seguintes. 2 — A realização de estudos clínicos
com maiores que, antes do início da sua incapacidade, não tenham dado nem
recusado o consentimento informado só é possível quando: a) For obtido o consentimento
informado do respetivo representante legal, nos termos do número seguinte, o
qual deve refletir a vontade presumível do participante; b) A pessoa incapaz de dar o
consentimento informado tiver recebido informações adequadas à sua capacidade
de compreensão sobre o estudo clínico e os respetivos riscos e benefícios; c) O investigador ou, se for esse o
caso, o investigador principal considerar a vontade expressa do participante
que seja capaz de formar uma opinião. 3 — O estudo clínico com intervenção só pode ser realizado em
participantes maiores incapazes de prestar consentimento informado quando: a) Se verifiquem os requisitos
referidos no número anterior; b) O estudo clínico com intervenção
for essencial para validar dados obtidos em estudos clínicos realizados em
pessoas capazes de dar o consentimento informado ou através de outros métodos
de investigação e estiver diretamente relacionado com o quadro de perigo de
vida ou de debilidade de que sofra o participante em causa; c) O estudo clínico com intervenção,
tiver sido concebido para prevenir a doença ou o mal-estar, reabilitar,
minimizar a dor, o mal-estar, o medo ou qualquer outro previsível risco relacionado
com a doença e com o grau de sofrimento desta, devendo o limiar de risco e o
grau de sofrimento serem especificamente fixados e objeto de permanente
verificação. 4 — A CEC
[comissão de ética competente] pode, de forma fundamentada e a título
excecional, dispensar os requisitos constantes do n.º 2, nos estudos clínicos
sem intervenção. 5 — O estudo
clínico com intervenção não pode ser realizado em incapaz de prestar
consentimento informado que se encontre em acolhimento institucional, nos
termos da respetiva legislação, salvo se da não realização do estudo resultar
um potencial prejuízo ou desvantagem para o mesmo. 6 — Nas circunstâncias referidas no
número anterior, o consentimento informado será prestado em articulação com o
médico assistente.) e a figura 1 (NT:
Portugal aparece referenciado, na Figura 1, com um símbolo que indica ser
utilizado um médico independente para dar o consentimento – o tradutor ignora a
fundamentação dessa informação.) apresentam uma
panorâmica das abordagens aceites nos Estados-membros da UE. O consentimento diferido
dado pelo procurador parece ser o substituto preferido do consentimento
informado dado pelo doente na investigação em cuidados críticos de emergência.
Em 12 Estados-membros, contudo, a investigação em emergência não é mencionada
na lei nacional. Em quase todos os Estados-membros, o consentimento prévio por
um representante legal é utilizado como um substituto do consentimento informado
dos doentes na investigação não-urgente e o consentimento diferido (do doente e/ou
procurador) é aceite como um substituto na investigação em emergência aguda em
aproximadamente metade dos Estados-membros.
Consentimento
na proposta revista (Julho 2012)
O regulamento proposto em julho de 2012 [1] não altera
substancialmente, com a exceção do tema dos ensaios clínicos em situações de
emergência, as regras sobre os requisitos do consentimento informado. Ao
contrário da Diretiva 2001/20/EC, o regulamento proposto dá uma orientação para
o consentimento informado em situações de emergência. A proposta estabelece
especificamente que: “… o regulamento deve estabelecer regras claras segundo as
quais os doentes em situações de emergência podem ser recrutados para ensaios
clínicos em determinadas e restritas condições. Estes ensaios clínicos devem
ter em conta a situação médica que faz com que seja impossível ao doente dar
consentimento informado. Tem de ser respeitada qualquer objeção previamente
manifestada pelo doente e o consentimento informado de uma pessoa ou do seu
representante legal deve ser pedido o mais cedo possível” (pp. 18-19 da
proposta). As disposições dos ensaios clínicos em situações de emergência estão
descritas no artigo 32 da proposta (pp. 47-48). O consentimento informado pode
ser obtido depois do início do ensaio clínico para que este continue e a
informação sobre o ensaio clínico pode ser dada após o início desde que se
cumpram as seguintes cinco condições:
2. Não haja um representante legal disponível
3. O participante não tenha manifestado previamente objeções do conhecimento do investigador
4. A investigação refere-se diretamente a uma condição clínica que torna impossível obter consentimento informado prévio e prestar a informação prévia
5. O ensaio clínico representa um risco mínimo para o participante, assim como implica um incómodo mínimo para este.
Após inclusão no ensaio clínico e do início
da administração do agente experimental e de outros procedimentos em estudo,
quando se trate de doentes incapazes:
2. “O consentimento informado … deverá ser obtido tão cedo quanto possível do representante legal ou do participante – qualquer que seja o primeiro – e a informação necessária a … deverá ser dada tão cedo quanto possível ao representante legal ou ao participante – qualquer que seja o primeiro”
3. Quando “o consentimento informado tiver sido obtido do representante legal, o consentimento informado para continuar o ensaio deverá ser obtido do participante logo que este esteja capaz de dar o consentimento informado”.
Estas disposições representam um avanço
substancial face à atual legislação, com reconhecimento específico dos aspetos
específicos da investigação em emergência e a investigação em doentes
incapazes.
São boas as notícias que consideram aceitável
o princípio do consentimento diferido em situações de emergência, especialmente
no caso de o representante legal não estar disponível, mas também nos casos em
que o tempo para a intervenção terapêutica é muito curto e não há tempo para informar
adequadamente os perturbados familiares. São boas as notícias de que os
projetos de investigação poderão ser submetidos a apreciação ética através de
um portal europeu central, facilitando e acelerando desse modo a harmonização
das decisões. A avaliação e as decisões finais permanecerão, contudo, da
responsabilidade e competência dos Estados-membros. Apesar destas vantagens,
mantêm- se algumas nuvens no horizonte [16]. Podem surgir problemas como consequência da cláusula
que exige risco mínimo, das interações com os requisitos europeus de proteção
de dados, e da falta de reconhecimento explícito de que a incapacidade pode
dever-se tanto a uma terapêutica essencial e inevitável como à própria doença.
Em primeiro lugar, os potenciais problemas
podem resultar da cláusula restritiva em que “o ensaio clínico representa um
risco mínimo para o participante, assim como implica um incómodo mínimo para este”.
Contudo, esta formulação da cláusula não tem em conta a extrema gravidade da
doença em doentes críticos, que leva ao uso de intervenções com mais efeitos
laterais potenciais. Para citar Shakespeare: “Para grandes males, grandes
remédios. Ou nenhum.” [Hamlet IV. iii. 9]. Poucos são os tratamentos que, em
contexto de doentes críticos, podem ser considerados sem risco; assim, a
exigência de um “risco mínimo” afigura-se impraticável e torna impossível a
investigação em emergência com novos fármacos para situações de risco de vida.
Apelamos aos investigadores para que usem esmeradas análises de variáveis
independentes, como propõem Weijer e Miller [17, 18]. A
análise de variáveis
independentes representa uma aproximação
sistemática à análise ética dos riscos e potenciais benefícios em investigação
clínica e apoia-se em argumentos aceitáveis. Weijer e Miller [17] dizem: “A análise de
variáveis independentes garante que, através da adequada aplicação do equipolência
clínica (NT: Clinical equipoise - No contexto de estudos clínicos,
"equilíbrio clínico" está relacionado com o estado de incerteza sobre
se uma das alternativas de intervenção, por exemplo, um de dois braços de
tratamento ativo, irá produzir um resultado mais favorável que o outro.), a soma dos riscos e potenciais benefícios dos
procedimentos terapêuticos num ensaio clínico é, grosso modo, semelhante à que
o doente receberia na prática clínica”. Esta abordagem é também recomendada pelo
grupo de trabalho VISEAR em resposta às restrições da Diretiva 2001/20/EC [19].
Em segundo lugar, ao estabelecer
explicitamente que só é admissível a investigação se “esta se refere diretamente
a uma condição clínica que torna impossível obter consentimento informado
prévio e prestar antecipadamente a necessária informação”, o regulamento em
análise ignora o facto de que a sedação terapêutica, com subsequente perda de
capacidade, pode contribuir para, ou mesmo causar, a impossibilidade de obter
consentimento. Por exemplo, uma pneumonia grave pode, em si mesma, não perturbar
a capacidade. Contudo, a necessidade de possibilitar uma ventilação mecânica
determina, habitualmente, a necessidade de sedativos que facilitem a intubação
traqueal e garantam o conforto do doente. Em muitas circunstâncias, tal sedação
pode tornar impossível comunicar em termos que permitam um verdadeiro
consentimento informado. Os tratamentos que precisamos para a pneumonia com
insuficiência respiratória grave podem ser completamente diferentes dos que
usamos numa pneumonia menos grave e, impedindo a realização de investigações
que desenvolvam e testem novas terapias neste e noutros contextos semelhantes,
fazer com que, injustamente, os doentes com estas doenças aufiram pouco ou nada
dos progressos terapêuticos.
Debate
A redação sobre investigação em emergência nesta proposta é uma melhoria, mas alguns aspetos são ainda impraticáveis e podem constituir uma ameaça a este tipo de investigação [15, 16]. De acordo com a formulação da proposta, a investigação em emergência sobre novos fármacos não é sempre possível e os doentes em situações de risco de vida não podem participar em estudos quando um familiar está presente no hospital e quando não haja tempo para informar os perturbados familiares [20–27]. O adiamento do consentimento é aceitável na perspetiva do participante [28]. Contudo, muitos familiares querem ter alguma forma de envolvimento na decisão [29]. Os familiares de doentes críticos receiam danos ou desconfortos relacionados com os estudos mas estão motivados a consentir face a potenciais benefício e por altruísmo [30].
O processo para a obtenção de consentimento
de procurador numa situação de emergência tem três fases. Primeiro, prestar
informação sobre o estudo dos cuidados críticos em emergência. Segundo, o investigador
ou o médico responsável pede consentimento ao procurador. Terceiro, o
procurador consente ou recusa [25]. Vários autores afirmam que a natureza emotiva das
situações de emergência limita a validade do consentimento por representação.
Dada a complexidade dos documentos de consentimento, a maior parte dos
representantes talvez não compreenda um protocolo de ensaio em emergência na
totalidade [31]. Dada a
pressão do tempo e a carga emocional da situação, essa compreensão pode ser
menor que ótima [32]. Os
doentes são submetidos a cuidados críticos numa crise fisiológica, enquanto os
seus familiares passam por uma crise psicológica [33]. A incerteza sobre
se o doente sobreviverá também tem uma profunda influência nas reações, ações e
estratégias dos procuradores [34]. Nestes casos, o consentimento diferido é eticamente
válido. Informar os familiares apenas quando estes podem compreender a
informação fornecida. Em quase todos os Estados-membros, o consentimento prévio
dado por um representante legal é usado para substituir o consentimento
informado dado pelo doente em investigações clínicas não-urgentes. O
consentimento diferido (dado pelo doente ou pelo procurador) é aceite como
substituto na investigação da emergência aguda em cerca de metade dos Estados-membros.
Em 12 Estados-membros a investigação em emergência não está mencionada nas leis
nacionais. O consentimento diferido dado pelo doente ou pelo procurador está
previsto na proposta de regulamento datada de julho de 2012, mas não se ajusta
completamente à prática da investigação em emergência [15, 16]. O
consentimento diferido só é possível quando o representante legal não está
disponível. Este critério atrasará a inclusão de doentes em condições de risco
de vida agudo com janelas de tempo estreitas. A proposta de regulamento entrará
em vigor 2 anos após a sua aprovação pelo Parlamento e no 20.º dia seguinte à
sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia. O regulamento será de
cumprimento obrigatório na sua totalidade e terá aplicação em todos os Estados-membros.
Há muito trabalho a fazer pelos diferentes Estados-membros para incorporar as
novas regras nos seus regulamentos nacionais, já que neste momento os
regulamentos não estão harmonizados. A confusão relativa à investigação em
emergência foi inicialmente devida à falta de clareza da Diretiva 2001/20/EC.
Apesar de tudo, a investigação em emergência de situações agudas continua a não
ser possível como deveria.
[ver Figuras e Referências no artigo original]
